NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM KIỂU GEN VÀ KIỂU HÌNH CỦA CÁC THAI PHỤ MANG GEN BỆNH BETA THALASSEMIA VÀ HBE TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Bệnh beta- thalassemia là một bệnh do đột biến gen  làm giảm hoặc không tổng hợp chuỗi ꞵ globin. Ở Việt Nam, tỷ lệ người mắc bệnh ꞵ- thalassemia dao động từ 1,5%-25%. Mục tiêu nghiên cứu: 1) mô tả các loại đột biến của bệnh ꞵ- thalassemia. 2) phân tích các chỉ số huyết học của người bệnh với người bình thường. Đối tượng và phương pháp: Tiến hành nghiên cứu bệnh-chứng trên 95 người mắc bệnh ꞵ-Thalassemia và 95 người khỏe mạnh khám sàng lọc trước sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương. Kết quả: Trong 95 bệnh nhân mắc bệnh ꞵ- thalassemia thì xuất hiện 8 đột biến lần lượt là cd17 [A>T] (44,21%), cd41/42[-TTCT] (32,63%), cd 71/72 (10,52%), [+A]-28 [A>G] (3,16), Cap+1 [A>C] (3,16%), IVS 1.1 [G>T] (1,05%), cd95 [+A] (1,05%), IVS 2.654 [C>T] (1,05%).  Về phân tích tế bào máu, ở nhóm bệnh có MCV, MCH và HGB giảm so với nhóm chứng. Ngược lại, chỉ số RDW lớn hơn. Về nồng độ sắt huyết thanh và tỷ lệ huyết sắc tố HbA1, HbA2, HbF  có sự khác biệt giữa hai nhóm.

Kết luận: Nghiên cứu cập nhật các bằng chứng hỗ trợ sàng lọc trước sinh bệnh ꞵ- thalassemia.

Từ khóa: ꞵ- thalassemia, Kiểu hình, sàng lọc trước sinh.

SUMMARY

GENOTYPES AND PHENOTYPES OF BETA THALASSEMIA AND HBE GENE CARRIERS AT NATIONAL GYNECOLOGICAL HOSPITAL

Beta-thalassemia is a disease caused by a genetic mutation that reduces or fails to synthesize the ꞵ-globin chain. In Vietnam, the prevalence of ꞵ- thalassemia ranges from 1.5%-25%. Research objectives: 1) describe the types of mutations of ꞵ- thalassemia. 2) analysis of hematological parameters of patients with normal people. Subjects and methods: Conducted a case-control study on 95 people with ꞵ-Thalassaemia and 95 healthy people undergoing prenatal screening at the National Hospital of Obstetrics and Gynecology. Results: In 95 patients with ꞵ-thalassemia, 8 mutations appeared, respectively, cd17 [A>T] (44.21%), cd41/42[-TTCT] (32.63%), cd 71 /72 (10.52%), [+A]-28 [A>G] (3,16), Cap+1 [A>C] (3.16%), IVS 1.1 [G>T] (1,05%), cd95 [+A] (1.05%), IVS 2,654 [C>T] (1.05%). Regarding blood cell analysis, in the group of patients with MCV, MCH and HGB decreased compared to the control group. In contrast, the RDW index is larger. Regarding serum iron concentration and hemoglobin ratio HbA1, HbA2, HbF there were differences between the two groups.

Conclusion: The study updated the evidence in support of prenatal screening for ꞵ- thalassemia.

Key words: ꞵ- thalassemia, phenotype, prenatal screening

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Beta – thalassemia một nhóm bệnh rối loạn máu di truyền đặc trưng bởi sự bất thường trong quá trình tổng hợp chuỗi beta của hemoglobin dẫn đến các kiểu hình khác nhau[1]. Ở Việt Nam, tỷ lệ người mang bệnh ꞵ- thalassemia dao động từ 1,5% đến 25% tùy theo dân tộc [2]. Cho tới hiện nay đã xác định được hơn 400 đột biến gây bệnh[3] .Tuy nhiên, ở Việt Nam, trong các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra được một số loại đột biến phổ biến ở quần thể người Việt cd 17[A→T], IVS-1-1[G→T],  Cd 41/42[−TCTT], Cd 71/72, [+A],  IVS-II-654 [C→T], Cd 95 [+A] [4].

Về chỉ số huyết học của bệnh ꞵ- thalassemia, tùy theo mức độ giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi beta mà có các thể nặng, nhẹ khác nhau, trong đó HGB, MCV, MCH, RDW là các chỉ số quan trọng trên bệnh nhân mắc β-thalassemia [5]. Cụ thể, nghiên cứu của tác giả Supawadee Yamsri năm 2011 chỉ ra các số liệu thu được khi tiến hành xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu của 849 người tham gia, trong đó: 357 người thể nặng mang β (0) có MCV: 63.2± 3.9fL; MCH: 20.3± 1.4 pg; RDW: 17.0± 1.8%; 70 người thể nhẹ mang β (+) có MCV: 70.5± 4.4fL; MCH: 23.3± 2.1pg; RDW: 16.9± 2.3% [4]. Ở Việt Nam, các con số phổ biến nhất đã ghi nhận trên bệnh nhân ꞵ- thalassemia là: Thể nhẹ: Hb >10g/dL, MCV <78 fL, MCH <28pg; thể trung gian: Hb từ 7- 10 g/dl, MCV từ 50-80 fL và MCH từ 16 – 24 pg; thể nặng: Hb giảm (<7 g / dl), MCV từ 50-70 fL và MCH từ 12 – 20 pg.

Nhận thấy tầm quan trọng của sàng lọc người mắc bệnh ꞵ- thalassemia từ đó xây dựng hướng đi trong việc giáo dục sức khỏe cũng như tầm soát trước sinh cho các gia đình, nhằm giảm tỷ lệ mắc bệnh ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này trên các bệnh nhân tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương với hai mục tiêu:

1) Mô tả các đột biến phổ biến của bệnh β-thalassemia ở các thai phụ đến khám tại bệnh viện Phụ sản Trung Ương.

2) Phân tích sự biến đổi trong các chỉ số huyết học ở thai phụ mang gen β-thalassemia so với thai phụ khỏe mạnh.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân khám sàng lọc trước sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương.
Tiêu chuẩn lựa chọn.

• Bắt buộc có xét nghiệm máu.
• Bắt buộc có xét nghiệm gen đối với trường hợp nghi ngờ mắc bệnh.
• Có thể có điện di huyết sắc tố, định lượng sắt huyết thanh và ferritin huyết thanh.

Tiêu chuẩn loại trừ:

• Thiếu một trong những điều kiện trên.
• Bệnh nhân mang đột biến α và β thalassemia hoặc β thalassemia/HbE.
• Bệnh nhân mắc bệnh mạn tính khác.

Cỡ mẫu: phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên đơn

Theo nghiên cứu của tác giả Md. Fazlul Karim và cộng sự năm 2016 đã chỉ ra MCH ở nhóm bệnh và nhóm chứng, ta có cỡ mẫu nhỏ nhất là 24 người nhóm bệnh và người 24 người nhóm chứng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn 190 người trong đó 95 người nhóm bệnh và 95 người nhóm chứng.

2.Thời gian địa điểm nghiên cứu

• • Thời gian: từ tháng 06 năm 2021 đến tháng 06 năm 2022
  • Địa điểm: Bệnh viện Phụ sản Trung Ương.

3. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có đối chứng
4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu.

• • Kết quả tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: RBC, Hb, MCV, MCH, RDW.
  • Kết quả điện di huyết sắc tố: HbA2; HbF.
  • Kết quả định lượng sắt huyết thanh
  • Kết quả định lượng ferritin huyết thanh.
  • Kết quả xét nghiệm gen thalassemia.

5. Phương pháp phân tích số liệu: sử dụng phần mềm Stata 12.

Bảng 1: Kết quả phân tích đột biến gen β- globin

Nhận xét: Qua phân tích strip assay cấu trúc gen β-globin, nhận thấy có 8 đột biến khác nhau, bao gồm cả β0và β+-thalassemia. Kết quả được trình bày trong Bảng 1. 4 đột biến phổ biến nhất ở các thai phụ này là cd17 [A>T], cd41/42[-TTCT], cd 71/72, [+A]-28 [A>G], chiếm tỉ lệ lần lượt là 44.21%, 32.63%, 10.52% và 6.31%. Các đột biến khác ít phổ biến hơn bao gồm Cap+1 [A>C], IVS 1.1 [G>T], cd95 [+A], IVS 2.654 [C>T] có tỉ lệ tổng số trên 6% trên tổng số người mang gen beta-thalassemia.

3.2. Chỉ số huyết học của bệnh nhân β-thalassemia.

Bảng 2: Công thức máu của các thai phụ mắc β- thalassemia

Nhận xét: Bảng 2 so sánh một số chỉ số trong tổng phân tích tế bào máu của các nhóm người khỏe mạnh và nhóm mắc beta-thalassemia. Qua bảng trên, nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa trong hàm lượng huyết sắc tố (HGB), thể tích trung bình khối hồng cầu (MCV), huyết sắc tố trung bình (MCH) và dải phân bố kích thước hồng cầu (RDW) của những người mang gen bệnh. Cụ thể, HGB của họ là 105.34±18.07g/dL, giảm so với HGB của những người khỏe mạnh: 125.84±22.23g/dL (p <0.01); MCV của họ là 65.64±6.10fL, giảm so với MCV ở nhóm chứng : 74.44±11.89fL (p<0.01). MCH của họ là 21.23±2.02pg, giảm so với MCH ở nhóm người khỏe mạnh: 24.36±4.04fL (p<0.01). Ngược lại, RDW của họ là 17.89±6.24g/dL, tăng so với số liệu của nhóm bình thường: 14.75±2.16g/dL (p <0.01). Có thể thấy, kết quả tổng phân tích tế bào máu của các bệnh nhân đã phản ánh tình trạng: huyết sắc tố giảm, nhược sắc, hồng cầu nhỏ và kích thước hồng cầu không đều.

Bảng 3: Chỉ số huyết học trên các bệnh nhân mang gen beta-thalassemia

Nhận xét: Bên cạnh đó, các đột biến khác nhau cũng có sự ảnh hưởng khác nhau tới các chỉ số đã đề cập trên. Bảng 3 trình bày sự khác nhau giữa các chỉ số huyết học trên các bệnh nhân mang đột biến β⁺-thalassemia (các thể đột biến: -28 [A>G], IVS 2.654 [C>T], chiếm 6.86%), bệnh nhân mang đột biến β⁰-thalassemia (các thể đột biến Cap+1 [A>C], cd17 [A>T], IVS 1.1 [G>T], cd41/42 [-TTCT], cd71/72 [+A], cd95 [+A], chiếm 73.53%). Nhận thấy, có sự khác biệt có ý nghĩa đối với các chỉ số HGB, MCV, MCH giữa hai nhóm đối tượng này. Cụ thể, các bệnh nhân β⁰-thalassemia có mức độ hồng cầu nhỏ, nhược sắc nặng hơn so với nhóm bệnh nhân β⁺-thalassemia, với giá trị trung bình của các chỉ số MCV: 64.24±4.77fL vs 69.48±4.30 (p<0.05); MCH: 20.49±1.52pg vs 22.92±1.27pg (p<0.05). Tuy nhiên, chưa nhận thấy sự khác biệt trong chỉ số HGB: 103.70±17.45g/dL vs 108.33±10.68g/dL (p>0.05) và dải phân bố kích thước hồng cầu giữa hai nhóm: RDW:  67.23±3.88% và 15.38±0.60% (p>0.05).

3.2.2. Sắt và ferritin huyết thanh

Biểu đồ 1: Chỉ số sắt – ferritin huyết thanh của các thai phụ.

Nhận xét: Trong nhóm bệnh và nhóm chứng ban đầu, một số thai phụ tiếp tục được làm xét nghiệm đo nồng độ sắt và ferritin huyết thanh. Biểu đồ 1 là kết quả các chỉ số liên quan đến hàm lượng sắt trong máu của các đối tượng nghiên cứu. Về chỉ số sắt huyết thanh, các bệnh nhân  khỏe mạnh (N=95) có giá trị trung vị là 15.67mcg/dL [3.08 – 763.7], trong khi đó các thai phụ mang gen beta-thalassemia (N=76) có trung vị là 20.02mcg/dL [6.9 – 39.0] (p=0.000<0.05), đã ghi nhận sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về nồng độ sắt huyết thanh giữa 2 nhóm đối tượng trên.  (p=0.000 < 0.05). Ngược lại, về chỉ số ferritin huyết thanh, trung vị lần lượt của thai phụ khỏe mạnh và thai phụ mang gen bệnh là 112.03ng/ml [2.5 – 906] và 109.53ng/ml [9.51 –  1423.2]. Với p=0.0653>0.05, 2 số liệu trên của 2 nhóm chưa thể hiện sự khác biệt về thống kê.

3.2.3. Tỉ lệ các loại huyết sắc tố.

Bảng 4: Tỉ lệ HbA1 của hai nhóm đối tượng

Nhận xét: Với các bệnh nhân đã được kiểm tra nồng độ sắt và ferritin huyết thanh, chúng tôi cũng thực hiện thêm điện di hemoglobin để phục vụ mục đích chẩn đoán. Đầu tiên, kết quả điện di HbA1 trong Bảng 4 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa nồng độ HbA1 ở hai nhóm bệnh nhân. Bệnh nhân khỏe mạnh có tỉ lệ HbA1 là 96.8±2.46%, tỉ lệ này ở nhóm bệnh nhân mang gen bệnh là 85.79±24.57% (p<0.01). Nhận thấy lượng HbA1 ở nhóm bệnh giảm so với nhóm chứng.

Biểu đồ 2: Kết quả điện di HbA2 của người tham gia

Nhận xét: Biểu đồ 2 là kết quả các chỉ số liên quan đến tỉ lệ các loại huyết sắc tố HbA2 trong máu của các đối tượng nghiên cứu. Về tỉ lệ HbA2, ở những người khỏe mạnh (N=95) có giá trị trung vị là 2.4% [0.3 -6.3], trong khi đó các thai phụ mang gen beta-thalassemia (N=64) có trung vị là 5.2% [1.1 – 6.5], và đã có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về chỉ số này được ghi nhận giữa 2 nhóm đối tượng (p<0.05). Như vậy, tỉ lệ HbA2  tăng ở nhóm bệnh.

IV. BÀN LUẬN

4.1. Thành phần kiểu gen.

Về thành phần kiểu gen của các trường hợp mắc beta-thalassemia, nghiên cứu của tác giả Supawadee Yamsri năm 2011 đã xác định được 17 đột biến β-thalassemia khác nhau bao gồm cả β0- và β+ thalassemias được xác định trong 849 alen. Ba đột biến phổ biến nhất là codon CD41/42 (−TTCT), CD17 (A-T) và sự thay thế A-G ở nucleotide (NT) -28. 8 trong số 17 gen β-thalassemia bao gồm 3 đột biến trước đó và CD 71/72 (+ A), IVSI-1 (GT), IVSII-654 (CT), mất đoạn 3,4 kb và IVSI-5 (GC) chiếm nhiều nhất, tổng số chiếm đến 97,4% số alen được kiểm tra. Các đột biến khác với tần số nhỏ hơn 1% bao gồm CD43 (G-T), CD35 (C-A), CD26 (G-T), NT-87 (C-A), CD 15 (−T), CD27 (+ C), CD19 (A-G)/Hb Malay, CD95(+A) và NT-31(A-G) [4].  Có thể thấy, có sự tương đồng giữa 2 trong số 3 đột biến phổ biến giữa nghiên cứu trên với kết quả chúng tôi đã tìm ra: CD41/42 (−TTCT), CD17 (A-T); tuy nhiên các loại đột biến IVSI-1 (GT), IVSII-654 (CT) trong nghiên cứu của chúng tôi lại chỉ chiếm chưa đến 2% mỗi loại.

Tương tự, theo nghiên cứu của tác giả Boonchai Boonyawat năm 2014 cũng cho kết quả 6 đột biến phổ biến nhất, bao gồm: cd41/42 (−TTCT), CD17 (A-T), IVSI-5 (GC), IVSII-654 (CT), IVSI-1 (GT), CD71/72 (+ A)[6] .

Mặt khác, nghiên cứu của tác giả Guvenc năm 2012 lại chỉ ra rằng các đột biến thường gặp nhất của β-thal được tìm thấy là IVSI.110 (G> A) ở Adana, tiếp đến là các đột biến: cd 8 (AA), IVSI.1 (G> A), IVSI.6 (T> C), – 30 (T> A), IVSII.1 (G> A), cd 39 (C> T), cd 44 (C), IVSI.5 (G> C), cd 5 (-CT), cd 8 / 9 (+ G), IVSII.745 (C> G), cd 22 (7bp del), –101 (C> T), cd 36/37 (–T), IVSI.15 (T> G), cd 6 (–A), và –88 (G> A)[7]. Nhận thấy, kết quả ở nghiên cứu này lại hoàn toàn khác với các số liệu chúng tôi đã đề cập trong phần kết quả ở trên.

Sự tương đồng và khác biệt khi so sánh giữa kết quả nghiên cứu của chúng tôi với ba công trình của các tác giả trước đó có lẽ xuất phát từ chủng tộc của đối tượng nghiên cứu và cỡ mẫu, cách chọn mẫu. Cả hai nghiên cứu đầu đều được thực hiện trên người Thái Lan, cùng thuộc khu vực Đông Nam Á với Việt Nam, trong khi đó nghiên cứu thứ ba lại trên đối tượng người Thổ Nhĩ Kỳ, một đất nước thuộc vùng Trung Đông, do đó có sự khác biệt về kiểu gen với ba kết quả còn lại.

4.2. Chỉ số huyết học của bệnh nhân beta thalassemia.

Về các chỉ số huyết học, theo nghiên cứu của tác giả AMin S năm 2020, khi tiến hành đo chỉ số huyết học trên 243 bệnh nhân beta thalassemia: HGB tại thời điểm nghiên cứu dao động trong khoảng 4,1–13,8 g/dL với mức trung bình là 8,8±1,3 g/dL. MCV và MCH trung bình lần lượt là 74,4±9,7 fl và 25,6±3,8 pg [8]. Một nghiên cứu khác của tác giả Karim MF năm 2016, cho kết quả các chỉ số trên giữa nhóm bệnh và nhóm chứng: HGB: 7.2 ± 1.5g/dL vs 13 ± 1.4g/dL (p<0.001); MCV: 70 ± 9.5fL vs 80 ± 11fL (p<0.05) và MCH: 23.8 ± 3.8pg vs 28 ± 5pg (p<0.05) [9]. Có thể thấy, nghiên cứu của chúng tôi đã cho kết quả tương tự các nghiên cứu trên, với các chỉ số HGB, MCV, MCH đều giảm, ngược lại RDW tăng trên đối tượng bệnh nhân. Mặt khác, khi chia nhỏ hơn thành hai thể β+-thalassemia và β0-thalassemia, nhận thấy 2 chỉ số MCV và MCH của bệnh nhân mang β0-thalassemia giảm so với bệnh nhân mang β+-thalassemia, 2 chỉ số HGB và RDW chưa có sự khác biệt thống kê. Điều này tương tự với nhận định trong nghiên cứu năm 1992 của tác giả Deborah Rund, với MCV của β0-thalassemia là 63.1±3.4fL, giảm so với mức MCV của β+-thalassemia là 69.3±5.6fL[5].

4.2.2. Tình trạng sắt và ferritin huyết thanh.

Về đánh giá tình trạng ứ đọng sắt trong huyết thanh, nghiên cứu của tác giả Asama Kassab-Chekir năm 2003 trên 107 người tham gia (56 người bệnh, 51 người khoẻ mạnh) đã cho kết quả: nồng độ sắt trong huyết thanh người bệnh tăng 2 lần so với thông thường: 24.90±5.93 vs. 11.96±2.88 µmol/l, trong khi đó nồng độ ferritin huyết tương tăng hơn 60 lần: 2098±1311 vs. 33.52±15.31 ng/ml [10]. Nghiên cứu trên đã ghi nhận sự tăng cao của cả sắt và ferritin trong máu người bệnh, trong khi đó kết quả của chúng tôi chỉ đưa ra sự tăng lên của nồng độ sắt trong huyết thanh, nồng độ ferritin chưa ghi nhận. Sự khác biệt này có thể do nghiên cứu trên được thực hiện trên đối tượng đã được nhận diện mắc beta – thalassemia, còn trong nghiên cứu của chúng tôi, người tham gia nhóm bệnh là các đối tượng mới chỉ được nhận định mang 1 đột biến trên gen beta-globin, cần theo dõi bệnh beta – thalassemia.

4.2.3. Kết quả điện di Hb.

Về kết quả điện di Hemoglobin, nghiên cứu của tác giả JR Lych năm đã chỉ ra trong các loại đột biến β- thalassemia được tìm thấy trong quần thể, chỉ đột biến xóa 3,4kb có đặc tính điển hình là nồng độ HbA2 và HbF cao[11]. Nhưng trong nghiên cứu này của chúng tôi không có đột biến xóa 3,4kb, thay vào đó là đột biến CD17 [A>T] lại có HbA2 cao hơn dạng đột biến khác thuộc b0- thalassemia. Tương tự kết quả của chúng tôi đưa ra: 39 trường hợp mang CD17 [A>T] có HbA2 5.2±0.87%, nghiên cứu của tác giả Supawadee Yamsri năm 2011 trên 849 bệnh nhân beta thalassemia cũng chỉ ra có 56 nam và 57 nữ mang đột biến này với chỉ số HbA2 lần lượt là 5.8±0.7% và 5.6±0.6% [4].

V. KẾT LUẬN

Có bốn loại đột biến phổ biến nhất trên bệnh beta thalassemia của nhóm bệnh là cd17 [A>T], cd41/42[-TTCT], cd 71/72, [+A]-28 [A>G]. Đối với việc mô tả tình trạng huyết học của người mang gen beta-thalassemia, bốn chỉ số có sự khác biệt là lượng huyết sắc tố (HGB), trung bình thể tích khối hồng cầu (MCV), lượng huyết sắc tố trung bình (MCH) và dải phân bố kích thước hồng cầu (RDW), trong điện di huyết sắc tố, ghi nhận tỷ lệ HbA1 giảm, ngược lại với tỉ lệ của HbA2 và HbF.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:11.
2. Svasti S, Hieu TM, Munkongdee T, Winichagoon P, Van Be T, Van Binh T, et al. Molecular analysis of beta-thalassemia in South Vietnam. Am J Hematol. 2002;71(2):85-8.
3. User S. IthaGenes [Available from: https://www.ithanet.eu/db/ithagenes.
4. Yamsri S, Sanchaisuriya K, Fucharoen G, Sae-Ung N, Fucharoen S. Genotype and phenotype characterizations in a large cohort of beta-thalassemia heterozygote with different forms of alpha-thalassemia in northeast Thailand. Blood Cells Mol Dis. 2011;47(2):120-4.
5. Rund D, Filon D, Strauss N, Rachmilewitz EA, Oppenheim A. Mean corpuscular volume of heterozygotes for beta-thalassemia correlates with the severity of mutations. Blood. 1992;79(1):238-43.
6. Boonyawat B, Monsereenusorn C, Traivaree C. Molecular analysis of beta-globin gene mutations among Thai beta-thalassemia children: results from a single center study. Appl Clin Genet. 2014;7:253-8.
7. Guvenc B, Canataroglu A, Unsal C, Yildiz SM, Turhan FT, Bozdogan ST, et al. beta-Thalassemia mutations and hemoglobinopathies in Adana, Turkey: results from a single center study. Arch Med Sci. 2012;8(3):411-4.
8. Amin S, Jalal S, Ali K, Rasool L, Osman T, Ali O, et al. Molecular Characterization and Disease-Related Morbidities of beta-Thalassemia Patients from the Northeastern Part of Iraq. Int J Gen Med. 2020;13:1453-67.
9. Karim MF, Ismail M, Hasan AM, Shekhar HU. Hematological and biochemical status of Beta-thalassemia major patients in Bangladesh: A comparative analysis. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2016;10(1):7-12.
10. Kassab-Chekir A, Laradi S, Ferchichi S, Haj Khelil A, Feki M, Amri F, et al. Oxidant, antioxidant status and metabolic data in patients with beta-thalassemia. Clin Chim Acta. 2003;338(1-2):79-86.
11. Lynch JR, Brown JM, Best S, Jennings MW, Weatherall DJ. Characterization of the breakpoint of a 3.5-kb deletion of the beta-globin gene. Genomics. 1991;10(2):509-11.

( Nguồn: Số 518, tháng 9/2022, Tạp chí Y Học Việt Nam, trang 164-172, link full tạp chí: )