Nguyễn Minh Phương1, Trịnh Thế Sơn1, Nguyễn Thanh Tùng1, Lê Thanh Huyền1, Đỗ Ngọc Lan1, Đoàn Thị Hằng1
1Học viện Quân y
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Minh Phương
Email: minhphuong010996@gmail.com
Ngày nhận bài: 22/7/2022
Ngày phản biện khoa học: 05/08/2022
Ngày duyệt bài: 25/08/2022
TÓM TẮT
SUMMARY
SERUM PROGESTERONE CONCENTRATION THE DAY PRIOR TO FROZEN EMBRYO TRANSFER AND PREGNANCY OUTCOMES
Objective: To evaluate the relationship between serum progesterone concentration the day prior to frozen blastocyst transfer and pregnancy outcomes. Methods: Prospective study includes 120 frozen blastocyst transfer cycles at the Military Institute of clinical Embryology and Histology, using hormone replacement therapy for endometrial preparation and 800mg vaginal micronized progesterone plus 20mg oral dydrogesterone for luteal phase support. Measure serum progesterone on the day before embryo transfer day. Evaluation of serum progesterone concentration (ng/mL), β-hCG (+) rate, clinical pregnancy rate and ongoing pregnancy rate. Results: The median progesterone concentration in the ongoing pregnancy and non-ongoing pregnancy group is 12.06 ng/mL and 14.95 ng/mL, respectively, with p = 0,029. The ongoing pregnancy rate of the group 3 (progesterone >20 ng/mL) is statistically significantly lower than the group 1 (progesterone < 10 ng/mL) (27,27% vs 58,06%, p = 0,026) and the group 2 (progesterone from 10 to 20 ng/mL) (27,27% vs 52,24%, p = 0,042). Conclusion: Serum progesterone concentration > 20 ng/mL one day before frozen blastocyst transfer is associated with a lower ongoing pregnancy rate.
Keywords: Progesterone, frozen embryo transfer.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở chu kỳ chuyển phôi đông lạnh, hỗ trợ hoàng thể là giai đoạn không thể thiếu, đặc biệt quan trọng trong sự làm tổ của phôi, góp phần quyết định tỷ lệ có thai, nhất là ở những chu kỳ sử dụng nội tiết ngoại sinh dẫn đến không có hoàng thể nội sinh. Bổ sung progesterone trong pha hoàng thể đã được chứng minh làm cải thiện đáng kể tỷ lệ thai sinh sống [1], trong đó progesterone vi hạt đặt âm đạo là thuốc đầu tay trong hỗ trợ hoàng thể. Bên cạnh đó trong những năm gần đây, dydrogesterone đường uống cũng đã được chứng minh về tính hiệu quả và tính an toàn trong hỗ trợ hoàng thể [2], đã được Bộ Y tế chấp thuận sử dụng tại Việt Nam từ tháng 7 năm 2018. Hiện nay, nhiều trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm thường phối hợp sử dụng progesterone vi hạt đặt âm đạo và dydrogesterone để hỗ trợ hoàng thể. Tuy nhiên, việc hấp thu và chuyển hóa thuốc là không giống nhau ở những cá thể khác nhau, do đó dẫn đến việc nồng độ progesterone trong huyết thanh cũng như tại mô đích có sự thay đổi khác nhau giữa các chu kỳ.
Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới nói lên tầm quan trọng của progesterone đối với kết quả có thai trong các chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh. Tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của progesterone ở những bệnh nhân chuyển phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh có hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone vi hạt đặt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường uống, vì vậy mục tiêu của nghiên cứu này nhằm đánh giá liên quan giữa nồng độ progesterone (P4) huyết thanh trước chuyển phôi với kết quả có thai ở chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
120 chu kỳ chuyển phôi đông lạnh giai đoạn phôi nang tại Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội – Học viện Quân y từ tháng 01/2021 đến tháng 06/2022.
- Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:
- Bệnh nhân có phôi đông lạnh giai đoạn phôi nang
- Được chuẩn bị niêm mạc bằng phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh.
- Niêm mạc tử cung vào ngày mở cửa sổ 7mm
- Sau rã đông có phôi chuyển
- Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân chuyển phôi đông lạnh do xin phôi hoặc xin noãn.
- Bệnh nhân có bất thường giải phẫu vùng tử cung như u xơ tử cung, Pollip BTC, dính BTC…
- Bệnh nhân có dịch trong lòng tử cung.
- Nồng độ progesterone huyết thanh trước chuyển phôi < 5ng/mL.
- Chuyển > 2 phôi.
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát mô tả, tiến cứu.
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
Chuẩn bị niêm mạc tử cung theo phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh:
– Ngày 2 của chu kỳ kinh bệnh nhân sẽ được siêu âm xác định tình trạng tử cung, buồng tử cung và nang trứng tồn dư. Nếu bình thường sẽ được sử dụng Estradiol 2mg, liều 4mg – 12 mg/ngày.
– Theo dõi sự phát triển của độ dày NMTC và hình thái NMTC bằng siêu âm đầu dò âm đạo từ ngày 9 của chu kì, sau đó kiểm tra lại mỗi 2 đến 3 ngày tùy theo độ dày và hình thái của niêm mạc
– Khi niêm mạc trên 7mm là thời điểm lý tưởng để mở cửa sổ làm tổ. Bệnh nhân sẽ được sử dụng phối hợp prosgeterone đặt âm đạo liều 800mg/ngày với dydrogesterone đường uống 20mg/ngày và estradiol 4mg/ngày.
Xét nghiệm Progesterone huyết thanh
Vào buổi sáng của ngày trước 1 ngày chuyển phôi, khoảng 4 – 6 giờ sau lần dùng thuốc cuối cùng, bệnh nhân được lấy máu để xét nghiệm Progesterone. Trong trường hợp kết quả xét nghiệm < 5ng/mL chu kỳ đó sẽ bị hủy [3].
Rã phôi và đánh giá chất lượng phôi nang sau rã đông
Rã phôi sử dụng môi trường Kitazato. Đối với phôi được làm xét nghiệm di truyền tiền làm tổ thì đã được hỗ trợ thoát màng từ trước khi đông lạnh phôi. Đối với những phôi còn lại trước khi chuyển phôi 2 giờ sẽ được tiến hành hỗ trợ thoát màng bằng phương pháp không tiếp xúc sử dụng laser hồng ngoại 1,48 μm. Đánh giá hình thái và chất lượng phôi theo tiêu chuẩn phân loại của Alpha năm 2011, sau đó sẽ phân chia phôi thành 3 loại: tốt, trung bình và xấu. Tiến hành chuyển phôi. Số phôi chuyển từ 1 đến 2 phôi.
Đánh giá kết quả thai
Xét nghiệm β-hCG sau 14 ngày chuyển phôi. β-hCG dương tính khi có giá trị >25mIU/mL. Siêu âm đánh giá thai lâm sàng và thai tiến triển. Bệnh nhân tiếp tục duy trì đơn thuốc hỗ trợ hoàng thể đến khi thai 10-12 tuần tuổi trong trường hợp có thai.
2.2.3. Các chỉ tiêu chính đánh giá
– Nồng độ Progesterone huyết thanh (ng/mL)
– Tỷ lệ β-hCG (+)
– Tỷ lệ thai lâm sàng
– Tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần
2.3. Xử lý số liệu
Các số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 22.0 (IBM SPSS Inc, Chicago III, USA). Các số liệu được trình bày dưới dạng Mean ± SD/Trung vị (tứ phân vị) hoặc tỷ lệ phần trăm (%). So sánh giá trị trung bình: nếu các biến phân phối chuẩn sử dụng kiểm định Student t-test, nếu không phân phối chuẩn sử dụng kiểm định tham số Wilcoxon test. So sánh các tỷ lệ sử dụng kiểm định Chi bình phương (χ2). Giá trị p < 0,05 trong các so sánh được coi là có ý nghĩa thống kê.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Bảng 1. Các đặc điểm cơ bản
120 bệnh nhân chuyển phôi trữ có độ tuổi trung bình là 31,33 ± 4,46 (trẻ nhất 23 tuổi và lớn nhất 44 tuổi). Chỉ số BMI trung bình là 21,30 ± 2,61 trong giới hạn bình thường. Xét nghiệm nội tiết AMH trung bình là 6,08 ± 4,76 ng/mL.
Bảng 2. Kết quả chuyển phôi trữ
Tỷ lệ bệnh nhân có β-hCG dương tính là 57,5%, tỷ lệ thai lâm sàng là 52,5%, tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần là 49,17% và tỷ lệ sảy thai là 6,35%.
3.2. Mối liên quan giữa nồng độ P4 huyết thanh và kết quả có thai
Bảng 3. Đặc điểm nồng độ progesterone huyết thanh
Trung vị nồng độ progesterone huyết thanh của nhóm bệnh nhân chuyển phôi trữ là 12,755 ng/mL, trong đó nhỏ nhất là 5,57 ng/mL và lớn nhất là 37,89 ng/mL.
Bảng 4. Đặc điểm về nồng độ P4 huyết thanh giữa 2 nhóm có thai tiến triển và không có thai tiến triển
Bảng 4 so sánh nồng độ progesterone giữa 2 nhóm có thai tiến triển và không có thai tiến triển. Kết quả cho thấy trung vị nồng độ progesterone ở nhóm có thai 12 tuần và không có thai 12 tuần lần lượt là 12,06 ng/mL và 14,95 ng/mL, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 5. Mối liên quan giữa nồng độ P4 huyết thanh và kết quả có thai
Khi chia nồng độ progesterone thành 3 nhóm tương ứng là <10ng/mL, từ 10 – 20 ng/mL và >20 ng/mL, kết quả cho thấy nhóm progesterone > 20ng/mL có xu hướng có tỷ lệ β-hCG (+), thai lâm sàng và thai tiến triển thấp hơn so với hai nhóm còn lại, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ sảy thai giữa 3 nhóm cũng khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, khi so sánh riêng tỷ lệ thai tiến triển của nhóm G3 lần lượt với 2 nhóm còn lại cho thấy tỷ lệ này thấp hơn có ý nghĩa thống kê, với pG1-G3 = 0,026 và pG2-G3 = 0,042.
IV. BÀN LUẬN
Trong những năm gần đây, xu hướng sử dụng progesterone vi hạt đặt âm đạo phối hợp với dydrogesterone đường uống để hỗ trợ hoàng thể trong các chu kỳ chuyển phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh để chuẩn bị nội mạc tử cung ngày càng gia tăng. Dydrogesterone đã chứng minh được tính an toàn và hiệu quả của nó, nghiên cứu của Vương Ngọc Lan (2021) đã chỉ ra rằng khi phối hợp dydrogesterone với progesterone vi hạt đặt âm đạo để hỗ trợ hoàng thể làm tăng tỷ lệ thai sinh sống (46.3% so với 41.3%, p = 0,042) đồng thời làm giảm tỷ lệ sảy thai trước 12 tuần (3.4% so với 6.6%, p = 0,009) so với dùng progesterone vi hạt đơn thuần [4].
Các nghiên cứu hiện tại liên quan đến ngưỡng tối ưu của progesterone huyết thanh vào trước hoặc vào ngày chuyển phôi trong các chu kỳ chuyển phôi trữ còn hạn chế và còn gây nhiều tranh cãi, đặc biệt là khi dùng phối hợp progesterone vi hạt và dydrogesterone đường uống. Do đó, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu này để đánh giá xem mức progesterone huyết thanh trước ngày chuyển phôi có tương quan với kết quả có thai hay không. Kết quả cho thấy progesterone ở nhóm có thai thấp hơn đáng kể so với nhóm không có thai, và ở nhóm có progesterone > 20ng/mL có tỷ lệ thai diễn tiến thấp hơn đáng kể so với nhóm <10ng/mL và 10 – 20 ng/mL.
Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với một số nghiên cứu đã được công bố. Nghiên cứu đầu tiên được thực hiện bởi Kofinas và cs (2015) trên 213 chu kỳ chuyển phôi được hỗ trợ hoàng thể bằng 50mg progesterone tiêm bắp đã kết luận rằng mức progesterone > 20ng/mL vào ngày chuyển phôi có liên quan đến giảm tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống [5]. Tương tự như vậy, nghiên cứu tiến cứu của Alyasin và cs (2021) cũng đã chứng minh nồng độ progesterone huyết thanh >32,5ng/mL vào ngày chuyển phôi làm giảm tỷ lệ thai sinh sống ở chu kỳ chuyển phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh [6].
Tuy nhiên, như đã đề cập ở trên rằng đây là một vấn đề còn nhiều tranh cãi, nghiên cứu này có kết quả trái ngược với một số nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng mức progesterone thấp trước ngày chuyển phôi có liên quan đến kết quả có thai kém. Gaggiotti-Marre và cs (2019) đã nghiên cứu trên 244 chu kỳ chuyển phôi nguyên bội, chuẩn bị niêm mạc bằng phác đồ nội tiết ngoại sinh và hỗ trợ hoàng thể bằng 600mg progesterone vi hạt âm đạo/ngày chứng minh rằng ở nhóm có lượng progesterone ≤ 10.64ng/mL vào trước ngày chuyển phôi có tỷ lệ sảy thai cao hơn cũng như tỷ lệ sinh sống thấp hơn so với nhóm còn lại [3]. Điều này có thể được giải thích bởi việc chúng tôi sử dụng phối hợp dydrogesterone đường uống nên ngưỡng progesterone tối thiểu để có thai sẽ thấp hơn các nghiên cứu khác chỉ sử dụng đơn thuần progesterone vi hạt âm đạo, trong khi chúng tôi đã loại trừ nhóm có progesterone < 5ng/mL khỏi nghiên cứu theo khuyến cáo, do vậy nhóm progesterone <10ng/mL trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ thai tiến triển tương đương với nhóm 10 – 20 ng/mL.
Nhìn chung những nghiên cứu về vấn đề này đều đưa ra kết luận rằng nồng độ progesterone ở mức rất thấp hoặc rất cao có thể làm giảm tỷ lệ có thai hoặc tăng tỷ lệ sảy thai. Một cách giải thích đã được đưa ra là khi nồng độ progesterone thấp có thể làm trì hoãn hoặc cản trở, trong khi nồng độ progesterone quá cao có thể làm tăng sự phát triển của nội mạc tử cung, và do đó làm chậm hoặc kéo dài cửa sổ làm tổ, dẫn đến sự không đồng bộ của phôi và nội mạc tử cung [7]. Vì vậy việc theo dõi nồng độ progesterone là cần thiết để dự đoán kết quả có thai trong các chu kỳ chuyển phôi trữ, cũng như cho phép việc cá thể hóa hỗ trợ hoàng thể cho từng bệnh nhân.
V. KẾT LUẬN
Nồng độ progesterone huyết thanh trước ngày chuyển phôi > 20 ng/mL có liên quan đến giảm tỷ lệ thai tiến triển ở các chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh và hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone vi hạt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường uống.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- KẾT LUẬN
Nồng độ progesterone huyết thanh trước ngày chuyển phôi > 20 ng/mL có liên quan đến giảm tỷ lệ thai tiến triển ở các chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh và hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone vi hạt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường uống.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. và cộng sự. (2015). Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev, (7), CD009154.
- Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E. và cộng sự. (2017). A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod, 32(5), 1019–1027.
- Gaggiotti-Marre S., Martinez F., Coll L. và cộng sự. (2019). Low serum progesterone the day prior to frozen embryo transfer of euploid embryos is associated with significant reduction in live birth rates. Gynecol Endocrinol, 35(5), 439–442.
- Vuong L.N., Pham T.D., Le K.T.Q. và cộng sự. (2021). Micronized progesterone plus dydrogesterone versus micronized progesterone alone for luteal phase support in frozen-thawed cycles (MIDRONE): a prospective cohort study. Hum Reprod, 36(7), 1821–1831.
- Jd K., J B., Dh M. và cộng sự. (2015). Serum progesterone levels greater than 20 ng/dl on day of embryo transfer are associated with lower live birth and higher pregnancy loss rates. Journal of assisted reproduction and genetics, 32(9).
- Alyasin A., Agha-Hosseini M., Kabirinasab M. và cộng sự. (2021). Serum progesterone levels greater than 32.5 ng/ml on the day of embryo transfer are associated with lower live birth rate after artificial endometrial preparation: a prospective study. Reprod Biol Endocrinol, 19(1), 24.
- Mid-luteal serum progesterone concentrations govern implantation rates for cryopreserved embryo transfers conducted under hormone replacement – PubMed. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099447/>, accessed: 15/08/2022.
( Nguồn: Số 518, tháng 9/2022, Tạp chí Y Học Việt Nam, trang 190-196, link full tạp chí: 
)